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凍干粉針劑是先將無(wú)菌藥品溶液迅速降溫，再真空加熱，通過(guò)升華的方式除去水分，制備成凍結狀態(tài)良好的無(wú)菌粉注射劑。由于冷凍干燥在低溫下進(jìn)行，對于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。蛋白質(zhì)、微生物類(lèi)通過(guò)凍干過(guò)程不會(huì )失去生物活力或發(fā)生變性，因此凍干粉針劑在醫藥行業(yè)得到廣泛地應用。由玻璃西林瓶、膠塞、鋁塑蓋組成的包裝密閉系統是凍干粉針劑常見(jiàn)的包裝形式。

凍干粉針劑包裝密閉系統的完整性可以防止內容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續符合安全與質(zhì)量要求的能力。美國藥典USP1207.2中介紹了6種確定性的包裝密封性檢查方法，其中真空衰減法和壓力衰減法都是定量測試方法，文獻報道檢出限級別均在3級（泄漏孔徑＞1.0~5.0 μm）。目前，真空衰減法較多使用于西林瓶組成的包裝系統的微泄漏測試，泄漏部位必須有氣體或液體存留，泄漏部位存在液體時(shí)測試壓力需低于蒸氣壓，不適用含顆粒物的懸濁液或乳狀液及微頂空高粘度的液體。如果內容物是粉末，會(huì )產(chǎn)生堵塞泄漏通道的風(fēng)險。

由于凍干粉針劑的加工工藝，某些成品頂空接近極限真空，內容物為餅狀固體。如果包裝系統發(fā)生泄漏，瓶?jì)日婵斩葧?huì )發(fā)生改變，選用真空衰減測試此類(lèi)產(chǎn)品，可能會(huì )因沒(méi)有建立有效壓差，出現假陰性的測試結果。本次測試采用壓力衰減法，設置有效的測試參數，通過(guò)模擬泄漏建立線(xiàn)性關(guān)系，測試陰性實(shí)體和激光打孔陽(yáng)性樣品進(jìn)行準確度驗證。結果表明，該法靈敏度高，數據準確，可有效檢測凍干粉針劑的密封性。

一、材料與方法

1.1 儀器與材料
AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀，廣州標際包裝設備有限公司；10 mL西林瓶鋼制實(shí)心陰性實(shí)體，廣州標際包裝設備有限公司；10 mL陽(yáng)性樣品（激光打孔，有證校準孔徑為1.959 μm、3.394 μm、4.689 μm），zillion提供；FCO 220氣體流量計，Furness Controls Limited；凍干粉針劑（頂空真空度在1Pa以下），規格為10mL，某客戶(hù)送樣。
1.2 研究方法
被測樣品放入特制腔體，鎖緊腔蓋，儀器對測試腔充入預定氣壓，系統平衡后，在預定的時(shí)間內監測到測試腔內的壓力下降，如果壓力下降值超過(guò)設定的閾值，則表明樣品泄漏。反之，則判定無(wú)泄漏。本次使用的檢測設備為AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀，見(jiàn)圖1。針對待測樣品，參數設定如下：目標壓力：200000 Pa。循環(huán)1的平衡時(shí)間5s，測試時(shí)間5s；循環(huán)2的平衡時(shí)間：10s，測試時(shí)間15s。

圖1  AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀

二、線(xiàn)性及范圍
氣體流量計與腔體有連接，打開(kāi)連接通道時(shí)，可以向系統釋放一定體積的微小氣流，可為模擬泄漏，見(jiàn)圖2。把10mL的陰性實(shí)體放入腔體，蓋好上腔蓋，打開(kāi)氣體流量計，調整5個(gè)不同氣體流量，分別測得不同流量下的壓力衰減值。以引入泄漏量為X軸，對應的測的差壓值為Y軸作標準曲線(xiàn)。線(xiàn)性回歸方程為：y = 840.55x + 104.15，R=0.9999，接收準則為R＞0.999，表明0.039 mL/min~1.485mL/min范圍內線(xiàn)性關(guān)系良好。

圖2 氣體流量計

三、陰性樣品與陽(yáng)性樣品驗證
判定包裝系統是否有泄漏的重要參照物是陰性對照，設計采用316不銹鋼材質(zhì)制作與被測樣品外形、體積尺寸相同的實(shí)心體，作為陰性對照樣品。把陰性樣品放到測試腔進(jìn)行測試，連續測試10次，均值為104 Pa，RSD=0.89%。陰性樣品的重復性良好 ，測試結果為無(wú)泄漏。陰性樣品見(jiàn)圖3。 

圖3 陰性對照樣品

陽(yáng)性樣品的制備采用激光打孔制備技術(shù)，其漏孔幾何形狀和內部氣體流動(dòng)行為真實(shí)缺陷，打孔位置在瓶身。把陽(yáng)性樣品放入測試腔進(jìn)行測試，通過(guò)陽(yáng)性樣品的標示孔徑與儀器測試推算出來(lái)的孔徑做對比，來(lái)驗證儀器的準確度。陽(yáng)性樣品見(jiàn)圖4，測試結果見(jiàn)表1。

圖4 激光打孔陽(yáng)性對照品

表1 陽(yáng)性瓶驗證測試系統準確性結果

由表1可知，標示孔徑為1.959 μm、3.394 μm、4.689 μm的陽(yáng)性樣品均能100%識別，偏差在0.5μm以?xún)?，方法準確度良好。

四、樣品測試
方法建立以及驗證通過(guò)后，把3個(gè)待測樣品分別放入測試腔內，旋緊上腔蓋，進(jìn)行測試，測出樣品的參考壓力值和壓力衰減值?？讖綖?μm的激光打孔樣品的壓力衰減值為170Pa＞104Pa，與無(wú)泄漏的陰性實(shí)體有良好的區分度。選擇2.0μm標準點(diǎn)作為閾值，樣品測試結果為合格。測試樣品見(jiàn)圖5，測試結果表2。

五、討論與分析
（1）針對此次測試的10mL凍干粉針劑，壓力衰減法在A(yíng)UTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀中的檢出限在2 μm，達到《化學(xué)藥品注射劑包裝系統密封性研究技術(shù)指南》中文獻報道檢出限＞1.0~5.0 μm級別，優(yōu)于微生物挑戰法，滿(mǎn)足包裝系統密封性的檢測需求。
（2）以上方法建立是基于測試樣品進(jìn)行的開(kāi)發(fā)及驗證，不具有通用性。針對不同的測試樣品，需根據樣品實(shí)際尺寸設計緊密貼合的腔體與陰性對照樣品，再進(jìn)行方法開(kāi)發(fā)及驗證。重點(diǎn)需要驗證方法的測試靈敏度。
（3）陽(yáng)性樣品屬易耗品，研究表明，1 μm的激光打孔極容易被環(huán)境的灰塵雜質(zhì)堵塞。多次重復性使用會(huì )導致測試結果不準確。YY/T0681.18中表明需使用氣體流量計連接測試腔體，用于引入不同速率的人為泄漏，驗證泄漏測試的靈敏度。
（4）藥物制劑產(chǎn)品眾多，真空衰減法作為無(wú)損、快速、定量的檢測方法，廣泛應用于凍干粉針劑、滴眼液、BFS、預充針等樣品的微泄漏檢測。此法有一定的局限性，不適用含顆粒物的懸濁液或乳狀液及微頂空高粘度的液體。如果內容物是粉末，會(huì )產(chǎn)生堵塞泄漏通道的風(fēng)險。
（5）壓力衰減法和和真空衰減法的核心測試條件之一是需要在樣品內外建立有效的壓差。凍干粉針劑頂空常為負壓或者氮氣，在測試方法選擇上需注意能否建立有效壓差，以確保測試的有效性。高效定量檢測包裝系統密封性建議選用真空衰減/壓力衰減測試方法結合的測試儀器，可以打破單一測試方法的局限性，適應范圍更廣，數據準確有效。