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摘要：輸液袋由于密封性好，儲運便捷，用后處理環(huán)保，易剪斷等特點(diǎn)，在如今的醫療領(lǐng)域中被廣泛用作藥溶液輸液容器。由于輸液袋用于儲存注射藥品，因此必須確保輸液袋包裝系統密封性完整，避免不溶性微粒入侵藥液。本文利用廣州標際自主研發(fā)的AUTO GBM-L2 微泄漏密封測試儀對250 mL 0.9 % 氯化鈉注射液輸液袋進(jìn)行密封完整性檢測，并介紹了測試儀器、測試方法、方法建立及驗證等，提供輸液袋密封完整性檢測的有效解決方案。
隨著(zhù)輸液治療的普遍應用，西方發(fā)達國家在20世紀50年代開(kāi)始發(fā)展了軟包裝輸液，60年代全封閉式輸液軟袋投放市場(chǎng)，并于1972年大量應用于臨床。目前歐美發(fā)達國家95%以上臨床使用的常規輸液均為全封閉的軟袋包裝，香港、中國臺灣地區已淘汰了瓶裝開(kāi)放式輸液系統。塑料軟袋輸液包裝技術(shù)，根據軟袋的材質(zhì)分為PVC軟袋包裝技術(shù)和非PVC軟袋包裝技術(shù)。PVC軟袋對水、濕汽、空氣的阻隔性較差，易被水、濕汽及空氣滲透，不利于藥液的長(cháng)期儲存，需要外包裝，此外在其生產(chǎn)過(guò)程中添加的增塑劑鄰苯二甲酸酯（DHEP）是一種致癌物，可能溶出于輸液中，對人體健康存在潛在危害[1]。而非PVC多層共擠膜軟袋是由3層或5層共擠膜制成的，其材料質(zhì)量符合歐洲藥典、日本藥典及美國藥典的標準，具有很低的透水性、透氣性及遷移性，適用于絕大多數藥物的包裝，因此目前非PVC軟袋占據大部分輸液市場(chǎng)[2]。
輸液袋的包裝系統密封完整性有助于保證藥液符合安全和質(zhì)量要求、防止微生物侵入和其他物質(zhì)或氣體的進(jìn)入。根據美國藥典USP 1207.2中介紹的系統密封完整性檢測方法，其中真空衰減法和壓力衰減法是定量檢測方法，常應用于剛性包裝及柔性包裝密封性的定性定量檢測，其中真空衰減法要求被測樣品中應存在氣體或液體，當樣品內容物存在液體時(shí)，目標真空應低于內容物液體的蒸氣壓，若測試樣品內容物為含顆粒物的懸濁液或粘度較高的液體，此時(shí)則不適用真空衰減法進(jìn)行檢測，而樣品內容物為粉末也可能測試過(guò)程中堵塞漏孔，造成樣品假陰性的測試結果。
本次測試樣品為250 mL輸液袋，內容物為 0.9 % 氯化鈉注射液，包裝內存在常壓潔凈空氣，抽真空可有效建立測試腔與樣品包裝系統的內外壓差，因此選用真空衰減法對樣品進(jìn)行檢測。設置有效的測試參數、通過(guò)模擬泄漏建立線(xiàn)性關(guān)系，測試陰性實(shí)體和模擬泄漏進(jìn)行準確度驗證。結果表明，該方法可有效檢測250 mL輸液袋柔性包裝的密封性。
1、材料與方法
1.1 儀器與材料
AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀，廣州標際包裝設備有限公司；250 mL輸液袋亞克力實(shí)心陰性實(shí)體，廣州標際包裝設備有限公司；FCO 220氣體流量計，Furness Controls Limited；0.9 % 氯化鈉注射液，規格為250 mL，公司自購。
1.2 研究方法
被測樣品放入定制的測試腔中，鎖緊腔蓋，儀器對測試腔進(jìn)行抽真空，系統平衡后，在預定時(shí)間內，試樣內外形成壓力差，在壓力的作用下試樣內氣體/液體通過(guò)漏孔進(jìn)入測試腔，主機利用絕壓傳感器和差壓傳感器監測腔體內的壓力變化，判斷試樣是否泄漏。本次的測試設備使用AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀如圖1所示，針對待測樣品，測試參數設置如下：目標真空500 Pa、循環(huán)1平衡時(shí)間5 s，測試時(shí)間5 s、循環(huán)2平衡時(shí)間10 s、測試時(shí)間30 s。
圖1 AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀
2、線(xiàn)性及范圍
氣體流量計與腔體有連接，打開(kāi)連接通道時(shí)，可以向系統釋放一定體積的微小氣流，可為模擬泄漏。把250 mL的陰性實(shí)體放入腔體，蓋好上腔蓋，打開(kāi)氣體流量計，調整5個(gè)不同氣體流量，分別測得不同流量下的真空衰減值。以引入泄漏量為X軸，對應的測的真空衰減值為Y軸作標準曲線(xiàn)。線(xiàn)性回歸方程為：y = 341.69x + 77.49，R=0.9998，接收準則為R＞0.999，表明0.041 mL/min~2.323 mL/min范圍內線(xiàn)性關(guān)系良好。
圖2 氣體流量計
3、陰性實(shí)體及引入泄漏流量驗證
用陰性實(shí)體和氣體流量計引入已知的泄漏流量，驗證測試系統的實(shí)測值與流量計的模擬值是否接近以判斷包裝系統測試結果的準確性，采用與被測樣品外形、體積尺寸相同的實(shí)心體作為陰性對照樣品，放置在根據樣品尺寸定制的亞克力夾具中進(jìn)行測試，真空衰減值測試結果為83.7 Pa，結果判定為無(wú)泄漏，以氣體流量計模擬3.0 μm和5.0 μm漏孔對應的泄漏流量進(jìn)行測試，測試結果如表1所示。
由表1可知，引入泄漏流量的模擬孔徑為3.0 μm和5.0 μm均能100%識別，偏差在0.5 μm以?xún)?，方法準確度良好。
4、樣品測試
方法建立和測試系統準確性驗證通過(guò)后，把3個(gè)待測分別放入定制測試腔內，確認腔體密閉后進(jìn)行測試，測出樣品的參考壓力值和真空衰減值。模擬泄漏孔徑5.0 μm的真空衰減值為164.6 Pa ＞ 83.7 Pa，模擬的5.0 μm漏孔與無(wú)泄漏陰性實(shí)體的真空衰減值有良好的區分度，因此選擇5.0 μm標準點(diǎn)作為泄漏判定閾值，樣品測試結果為合格。測試樣品如圖3所示，測試結果見(jiàn)表2。
圖3 測試樣品
5、討論與分析
（1）本次測試針對250 mL輸液袋的樣品，真空衰減法在A(yíng)UTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀中的檢出限在5.0 μm，達到《化學(xué)藥品注射劑包裝系統密封性研究技術(shù)指南》中文獻報道檢出限＞1.0~5.0 μm級別，優(yōu)于微生物挑戰法，滿(mǎn)足包裝系統密封性的檢測需求。
（2）本文中的方法建立是基于特定測試樣品進(jìn)行開(kāi)發(fā)及驗證，不具通用性。針對不同的樣品需要根據實(shí)際樣品的具體尺寸設計貼合樣品的測試腔與陰性實(shí)體，再在此基礎進(jìn)行方法開(kāi)發(fā)及驗證。重點(diǎn)需要驗證方法的測試靈敏度。
（3）本次測試依照YY/T0681.18的表述，使用氣體流量計連接測試腔體，用于引入不同速率的人為泄漏，驗證泄漏測試的靈敏度。
（4）藥物制劑產(chǎn)品眾多，真空衰減法作為無(wú)損、快速、定量的檢測方法，廣泛應用于凍干粉針劑、滴眼液、BFS、預充針等樣品的微泄漏檢測，而柔性包裝由于其自身特性，在測試過(guò)程中需要特制夾具對樣品進(jìn)行約束，且輸液袋一般為大體積容器，因此對測試的要求較常見(jiàn)剛性樣品更為苛刻，本文介紹的測試方法為類(lèi)似的柔性包裝提供了一種可能的有效的檢測方案。
參考文獻
[1] 鄭光輝,王立梅.非PVC多層共擠膜軟袋輸液包裝技術(shù)探究[J].河北化工,2011,34(03):53-54+56.
[2] 張思忠 ,邢佩龍.大輸液包裝技術(shù)發(fā)展的新階段及新問(wèn)題[J].上海醫藥,2003,(12):545-549.
